首个生成式 AI 药物进三期：AI 到底做了什么
9 月 9 日，rentosertib 在北京协和医院完成三期首例给药。rentosertib 也因此成为全球第一个由生成式 AI 发现靶点、设计分子并进入三期临床试验的在研新药。
“AI 发现的药”很容易让人联想到一个模型直接输出成品。实际发生的是两个连续的搜索过程：先从海量生物医学证据中回答应该攻击哪个靶点，再从近乎无限的化学空间中回答什么分子能够攻击它。AI 的核心角色，就在这两步。
rentosertib（曾用代号 ISM001-055 / INS018_055）靶向 TNIK，用于治疗特发性肺纤维化（IPF），目前仍是未获监管批准的在研药物。
一、先从数据里选出 TNIK
药物研发的第一道难题不是造分子，而是决定“打谁”。人体大约有两万个蛋白编码基因，真正与某种疾病存在因果关系、又适合被药物干预的靶点只是少数。传统方法依赖文献积累、实验经验和研究热点，AI 则尝试把这项工作变成一个多证据排序问题。
Insilico 的 PandaOmics 首先汇集 IPF 患者组织的多组学数据，以及论文、专利、临床试验和基金申请等文本证据。它不是用一个大模型给出答案，而是让多类模型分别打分：
- 表达证据：某个基因在患者与健康组织之间是否显著变化；
- 因果与通路证据：它是否位于驱动纤维化的上游调控网络；
- 知识图谱证据：在“基因—疾病—通路—药物”构成的异质图中，它与 IPF 是否足够接近；
- 新关联预测：利用随机游走、矩阵分解等方法，补出文献中尚未明确记录的基因—疾病关系；
- 可开发性过滤：它能否被小分子结合，是否有可用的蛋白结构，是否足够新颖。
其中，HeroWalk 会沿预先定义的“基因—疾病—基因”等路径在知识图谱中采样，再用类似词向量的方法学习节点表示，最后按基因与 IPF 节点的相似度排序。矩阵分解则像推荐系统预测“用户可能喜欢什么商品”一样，预测“某个疾病还可能关联哪些基因”。
在限定“蛋白与受体激酶”、兼顾新颖性和小分子可开发性后，TNIK 排名第一。它与 WNT、TGF-β、Hippo、JNK 和 NF-κB 等纤维化通路有关，却此前没有被当作 IPF 治疗靶点。这正是 AI 的价值：不是重复最热门的答案，而是把分散在组学、网络和文献里的弱信号汇总成一个值得实验验证的新假设。
但这里仍有人类决策。研究人员设定疾病范围、模型组合和筛选条件，再从排序结果中选择 TNIK。PandaOmics 输出的是候选靶点及证据链，不是已经成立的生物学因果。
二、再从化学空间里生成分子
确定 TNIK 后，问题变成“做出什么分子”。理论上可能的小分子数量远超实验室能够逐一合成和测试的范围，Chemistry42 的任务是把搜索空间快速压缩到几十个值得动手做的候选。
研究人员先提供 TNIK 激酶的晶体结构，并指定 ATP 结合口袋。设计约束也很具体：候选分子要能与铰链区的 Cys108 形成氢键，同时占据邻近的疏水腔，以提高结合能力和选择性。
Chemistry42 随后并行运行 30 个生成模型。这些模型提出不同分子结构，再由一组预测与奖励模型从多个维度评分：是否可能结合 TNIK、是否选择性足够好、结构是否新颖、能否合成，以及溶解度、代谢稳定性和潜在毒性是否可接受。不同生成模型还会共享虚拟筛选结果，继续探索更有希望的化学区域。
这不是一次生成，而是一个闭环：
生成结构 → 虚拟评分 → 选择候选 → 实验合成与测试 → 把结果反馈给下一轮设计
早期候选已经达到纳摩尔级抑制活性，但存在溶解度低、肝微粒体清除率高和 CYP 酶抑制等问题。团队据此继续优化，在合成并测试不到 80 个分子后，得到综合性质更好的 INS018_055，也就是后来的 rentosertib。
所以生成式 AI 在这里不是“画出一个漂亮分子”，而是在多目标约束下做搜索：既要打中 TNIK，又要能合成、能进入人体、能代谢，还要尽量减少脱靶和毒性。它显著减少了需要真实合成的分子数量，但每一轮关键判断仍由化学实验返回。
三、AI 交出候选，实验负责判卷
AI 完成靶点发现和分子设计后，后续流程与其他新药没有区别：细胞实验、动物实验、毒理研究和三期人体试验，一步都不能省。
二期 2a 试验共入组 71 人，主要评估安全性并探索初步疗效。60 mg 每日一次组在 12 周后肺功能 FVC 平均增加 98.4 毫升，安慰剂组减少 20.3 毫升。这是值得关注的信号，但每组只有约 18 人，FVC 也不是主要终点，因此不能据此认定药物有效。
三期计划在中国 47 家中心入组约 320 人，治疗 52 周。主要终点是 FVC 年下降率，关键次要终点包括肺功能明显下降、急性加重、呼吸相关住院和死亡，计划于 2029 年 10 月完成。所谓“全球首个”，准确含义是第一个由生成式 AI 发现靶点并设计分子的药走到三期，而不是第一个已经证明有效的 AI 药物。
同期发表的蛋白组分析发现，六套衰老预测模型都观察到服药组向“更年轻”的方向变化。但这些模型读取的是同一批血样，而且共同重要特征 LTBP2 本身就与肺纤维化相关。它可以提出新的机制假设，不能证明 rentosertib 是抗衰老药，更不能反过来证明 AI 已经选对了靶点。
结论
rentosertib 把 AI 制药的两项能力第一次一起送到了三期：
- PandaOmics 扩大了“找靶点”的搜索范围：把多组学、文献和知识图谱中的分散证据汇总排序，提出此前未被用于 IPF 的 TNIK。
- Chemistry42 压缩了“找分子”的实验空间：让多个生成模型在结构、生物活性、可合成性和药代性质等约束下协同搜索，并用实验结果迭代。
它没有证明 AI 可以替代药理学、动物实验或临床试验。更准确地说，AI 把药物发现前端从“主要依靠人逐个提出假设”，推进到“机器大规模生成和排序假设，人负责设定约束并用实验淘汰”。
AI 提高的是找到好候选答案的效率；候选答案是否正确，仍由实验和临床试验决定。
参考资料
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